【周建峰课题组】Development刊发中国海大团队Wnt信号通路研究新进展

作者:蔡超时间:2021-04-26

2021415日,澳门所有赌钱网址、海洋药物教育部重点实验室周建峰教授团队在生物学权威杂志《Development》在线发表题为“Eukaryotic initiation factor 4A3 inhibits Wnt/β-catenin signaling and regulates axis formation in zebrafish embryos”(真核起始因子4A3抑制Wnt/β-catenin信号通路和调控斑马鱼体轴建成)的研究论文。澳门所有赌钱网址研究生王博、副教授荣小至为共同第一作者,周建峰教授和荣小至副教授为共同通讯作者。

Wnt/β-catenin信号通路是生物体最重要的调控通路之一,它参与细胞增殖分化、胚胎发育、组织稳态、干细胞发育以及组织再生等过程。Wnt信号通路异常与诸多疾病,特别是癌症,密切相关。本研究以Wnt信号通路为研究靶标,通过构建斑马鱼基因敲除突变体,结合体内体外分子生化检测方法,鉴定并详细解析了真核起始因子4A3参与调控Wnt信号通路的分子机制,揭示了其调控胚胎体轴建成的生理作用。EIF4A3功能缺失与颅面发育缺陷密切相关,该研究丰富了Wnt信号通路调控网络,并为与该通路和EIF4A3相关的人类疾病的机制解析和靶向治疗提供了新的思路和依据。

Fig1

1EIF4A3β-catenin竞争结合转录因子TCF7L2


真核起始因子4A3是外显子连接复合体(EJC)的核心组分,调控pre-mRNA剪接等重要事件。近年来在EJC蛋白复合体亚基突变体转录组分析、蛋白结构解析等领域取得诸多重要进展,但是EJC蛋白复合体亚基是否具有非复合体的功能并不清楚。有研究表明EJC复合体其他成员的斑马鱼敲除突变体表现出mRNA剪接错误,导致细胞凋亡、严重的胚胎发育阻滞并死亡,但尚未见有Eif4a3突变体相关报道。周建峰研究团队首先利用不同于CRISPR/Cas9TALEN基因敲除技术,获得斑马鱼Eif4a3敲除突变体,其呈现类似的细胞凋亡、胚胎死亡的表型。研究团队进而巧妙利用p53基因突变斑马鱼和细胞系为遗传背景,回避由EJC复合体缺陷导致的细胞凋亡表型,进而得以开展体内体外深入研究。首次揭示了EIF4A3独立于EJC复合体参与Wnt/β-catenin信号通路调控的生理作用。

  

2斑马鱼eif4a3基因敲除突变体呈现显著发育异常


近年来,周建峰团队聚焦于Wnt等重要信号通路研究,探究其在遗传性新生疾病和肿瘤发生发展中的调控机制,鉴定解析通路新调控因子和作用机制,在建立疾病治疗和药物筛选的新靶标方面取得系列进展。部分成果先后发表在DevelopmentRong et al., 2017)、J Biol ChemZhang et al., 2020)等杂志。研究团队依托海洋药物教育部重点实验室斑马鱼研究平台,首批加入中国斑马鱼1号染色体全基因敲除联盟(ZAKOC,并构建了一系列基因敲除和转基因斑马鱼。建立了稳定可靠、直观快速的活性化合物体内体外评价体系,为创新海洋药物研发提供重要支撑。

文章链接: https://journals.biologists.com/dev/article/doi/10.1242/dev.198101/238757/Eukaryotic-initiation-factor-4A3-inhibits-Wnt

https://journals.biologists.com/dev/article/144/9/1687/48395/Glutathione-peroxidase-4-inhibits-Wnt-catenin

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)50495-0/fulltext


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